黑龍江省藥品上市許可持有人：
??? 現將《黑龍江省藥物警戒質量管理規范實施細則》印發給你們，請參照執行。
黑龍江省藥品監督管理局
2022年12月30日
黑龍江省藥物警戒質量管理規范實施細則
第一條為規范我省藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）全生命周期藥物警戒活動，進一步提升藥物警戒管理水平，根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥物警戒質量管理規范》《藥物警戒檢查指導原則》等有關規定，以《藥物警戒質量管理規范》為藍本，結合我省注射劑、生化藥品、血液制品等高風險品種持有人多的特點及藥物警戒監管工作實際，制定本細則。
第二條本規范適用于黑龍江省內持有人開展的藥物警戒活動。
第三條持有人應當按照《藥物警戒質量管理規范》及本細則具體要求建立并持續完善藥物警戒體系，通過體系的有效運行和維護，監測、識別、評估和控制藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應。
第四條持有人應當基于藥品安全性特征開展藥物警戒活動，最大限度地降低藥品安全風險，保護和促進公眾健康。考慮因素包括但不限于：
（一）藥品的安全性特性。
（二）藥品不良反應監測數據及藥品不良反應聚集性事件發生情況。
（三）銷售量大或替代藥品有限的藥品。
（四）批準上市時有附加安全性條件的藥品。
（五）創新藥、改良型新藥，以及針對兒童、孕產婦等特殊群體使用的藥品。
（六）社會關注度較高的藥品。
第五條藥物警戒體系包括與藥物警戒活動相關的機構、人員、制度、資源等要素，并應與持有人的類型、規模、持有品種的數量及安全性特征等相適應。高風險品種持有人藥物警戒負責人的資質、專職人員配備標準應高于其他持有人。
第六條持有人應當對藥物警戒體系及活動進行質量管理，質量管理活動應有相關記錄。持有人應建立質量目標的評估記錄，每年進行評估更新或持有人內部管理發生重大變化時應及時更新。
第七條持有人應當制定并適時更新藥物警戒質量控制指標，質量控制指標具體、可測量，并涵蓋藥物警戒的關鍵活動，持有人應記錄并保存質量控制指標的分解落實情況和評估情況。
第八條持有人應當于取得首個藥品批準證明文件后的30日內在國家藥品不良反應監測系統中完成持有人信息和產品信息注冊。注冊的用戶信息和產品信息發生變更的，如產品新增批件或更新、質量標準、說明書等變更，持有人應當自變更之日起30日內完成更新。
第九條持有人應當定期開展內部審核，內部審核應制定相關制度，規定內審的頻率、在體系發生變更時開展內審的要求、內審參與人員資質要求、培訓要求等。高風險品種持有人應至少每年開展一次內部審核，當藥物警戒體系出現重大變化時，應當及時開展內審。
第十條持有人應當對內審發現的問題進行調查，并采取相應的糾正和預防措施。持有人應對糾正和預防措施進行跟蹤和評估，保存相關記錄。
第十一條持有人委托開展藥物警戒相關工作的，雙方應當簽訂委托協議，委托協議或書面約定應當有明確的委托雙方職責，內容完整、清晰、合理，便于執行。持有人和受托方建立良好有效的溝通機制，受托方各項藥物警戒活動記錄和委托雙方的溝通記錄應顯示流程銜接順暢。委托協議或書面約定的相關文件內容可參照《藥物警戒委托協議撰寫指導原則（試行）》。
第十二條持有人應當定期對受托方進行審計，受托方對審計結果及存在問題應當采取糾正和預防措施，確保藥物警戒活動持續符合要求。
第十三條持有人應當建立藥品安全委員會，設置專門的藥物警戒部門，持有人組織機構圖和藥物警戒組織機構圖應能反映藥物警戒部門與其他相關部門的關系，如涉及集團持有人層面的藥物警戒，圖中應反映與集團中相關單位的關系。
第十四條持有人應當建立藥品安全委員會，藥品安全委員會組織結構應包括主要人員姓名、部門、職位信息等，設置專門的、獨立運營的藥物警戒部門。
第十五條持有人應明確藥品安全委員會職責，職責文件應全面、清晰、合理、便于執行；藥品安全委員會負責重大風險研判、重大或緊急藥品事件處置（包括藥品群體不良事件、聚集性事件、死亡事件等）、風險控制決策以及其他與藥物警戒有關的重大事項、審核藥物警戒計劃等。
第十六條藥品安全委員會應當建立相關的工作機制和工作程序，并按程序開展工作。藥品安全委員會活動應當有工作記錄，如決策文件、會議紀要、會議簽到等。決策文件的實施和追蹤應當與描述的相一致。
第十七條持有人應當明確藥物警戒部門及其他相關部門在藥物警戒活動中的職責，相關部門包括研發、注冊、生產、質量、銷售、市場部門等。涉及藥物警戒部門及相關部門職責文件應表述清晰，有良好的溝通和協調機制，確保藥物警戒活動順利開展。
第十八條持有人的法定代表人或主要負責人應當指定藥物警戒負責人，負責本企業藥物警戒體系的運行和維護。高風險品種持有人指定的藥物警戒負責人應具有三年以上高風險品種藥物警戒相關工作經歷。
第十九條持有人應能提供藥物警戒負責人聘書或崗位證明文件或者勞動合同及崗位職責。應有藥物警戒負責人相關證明資料，如：學歷和學位證書、技術職稱證書、工作簡歷、培訓證明等。
第二十條藥物警戒負責人職責文件應表述準確、全面、清晰、合理、便于執行。
第二十一條藥物警戒負責人負責藥物警戒體系的運行和持續改進，并負責重要藥物警戒文件的審核或簽發，如制度規程文件、上市后安全性研究方案、定期安全性更新報告、內審方案及報告等。
第二十二條藥物警戒部門應當配備足夠數量并具備適當資質的專職人員，持有人應能提供專職人員聘用證明或崗位證明文件，并有清晰的職責文件。應有專職人員相關證明資料，如：學歷和學位證書、工作經歷等。應有培訓證明材料，如：專職人員藥物警戒培訓記錄、培訓考核記錄等。
二十三第條持有人應當開展藥物警戒培訓，并對培訓進行效果評估，保存培訓效果評估記錄表，現場提問相關工作人員藥物警戒基礎知識和法規、崗位知識和技能等。
第二十四條參與藥物警戒活動的人員（包括專職、兼職和藥物警戒相關部門人員）均應當接受培訓，應保存藥物警戒培訓記錄和檔案，包括培訓計劃、通知、簽到表、培訓材料、培訓照片、考核記錄等，高風險品種持有人應結合企業實際適當增加培訓頻率。
第二十五條持有人應當充分了解藥物警戒活動所需的設備與資源，配備滿足藥物警戒活動所需的設備與資源，并確保其在藥物警戒部門的合理配備，包括但不限于：
（一）辦公區域和設施：如用于藥物警戒工作的筆記本電腦，用于藥物警戒活動（不良反應報告信息收集，隨訪和核實）的專門電話等。
（二）安全穩定的網絡環境：為防止重要安全信息泄露和丟失，配備公司內部服務器或者防火墻來確保藥物警戒活動所處的網絡環境安全穩定。
（三）紙質和電子資料存儲空間和設備：分為紙質存儲和電子存儲，如存儲文件的文件柜，部門公用的存儲盤等。
（四）文獻資源：如用于警戒文獻檢索服務的文獻數據庫等。
（五）醫學詞典：如國際通用的MedDRA醫學詞典等。
（六）信息化工具或系統等：進行病例輸入和提交的藥物安全數據庫。
第二十六條持有人使用信息化系統開展藥物警戒活動時，信息化系統應當具備實現其安全、保密功能的保障措施，比如保護報告者和患者的個人信息等，信息化系統應當配備系統災難恢復計劃及業務應急計劃。
第二十七條持有人應當對設備與資源進行管理和維護，確保其持續滿足使用要求，對實施過程規范記錄并存檔。
第二十八條應當主動開展藥品上市后監測，確保建立不斷完善自主的疑似藥品不良反應信息收集途徑。高風險品種持有人應當根據品種特點適當增加藥品上市后監測活動。
第二十九條持有人可采用日常拜訪、電子郵件、電話、傳真等方式，定期向醫務人員收集臨床發生的藥品不良反應信息，并進行詳細記錄，建立和保存藥品不良反應信息檔案。
第三十條持有人或其經銷商在與醫療機構簽訂藥品購銷合同時，應讓醫療機構充分知曉持有人的不良反應報告責任，鼓勵醫務人員向持有人報告不良反應。
第三十一條藥品生產企業和藥品經營企業應直接向持有人報告不良反應信息，持有人應建立報告信息的暢通渠道。
第三十二條持有人通過藥品經銷商收集個例不良反應信息，雙方應在委托協議中約定經銷商的職責，明確信息收集和傳遞的要求。持有人應定期評估經銷商履行信息收集責任的能力，采取必要措施確保所收集信息的數量和質量。
第三十三條持有人或其經銷商應確保藥品零售企業知曉向其報告不良反應的有效方式，制定信息收集計劃，并對駐店藥師或其他人員進行培訓，使其了解信息收集的目標、方式、方法、內容、保存和記錄要求等，以提高不良反應信息的準確性、完整性和可追溯性。
第三十四條藥品說明書、標簽、持有人門戶網站公布的聯系電話是患者報告不良反應、進行投訴或咨詢的重要途徑。持有人應指定專人負責接聽電話，收集并記錄患者和其他個人（如醫生、藥師、律師）報告的不良反應信息。持有人應確保電話暢通，工作時間應有人接聽，非工作時間應設置語音留言。電話號碼如有變更應及時在說明書、標簽以及門戶網站上更新。持有人應以有效方式將不良反應報告方式告知消費者。
第三十五條持有人應報告通過法律訴訟渠道獲悉的不良反應，無論該報告是否已由其他報告人向監管部門提交。
第三十六條學術文獻是高質量的藥品不良反應信息來源之一，持有人應定期對文獻進行檢索，并報告文獻中涉及的個例不良反應。持有人應制定文獻檢索規程，對文獻檢索的頻率、時間范圍、文獻來源、文獻類型、檢索策略等進行規定。
第三十七條對于首次上市或首次進口五年內的新藥，文獻檢索至少每兩周進行一次，其他藥品原則上每月進行一次，也可根據品種風險情況確定。檢索的時間范圍要有連續性，不能間斷。應制定合理的檢索策略，確保檢索結果全面，減少漏檢。
第三十八條持有人應定期瀏覽其發起或管理的網站，收集可能的不良反應病例。
第三十九條持有人應利用公司門戶網站收集不良反應信息，如在網站建立藥品不良反應報告的專門路徑，提供報告方式、報告表和報告內容指導，公布完整、最新的產品說明書。
第四十條由持有人發起或管理的平面媒體、數字媒體、社交媒體/平臺也是個例藥品不良反應的來源之一，例如利用企業微信公眾賬號、微博、論壇等形式收集。
第四十一條由持有人發起的上市后研究（包括在境外開展的研究）或有組織的數據收集項目中發現的個例不良反應均應按要求報告，如臨床試驗、非干預性流行病學研究、藥品重點監測、患者支持項目、市場調研或其他市場推廣項目等。
第四十二條上市后研究或項目中發現的不良反應，原則上應由持有人向監管部門報告，但持有人不得以任何理由和手段干涉研究或項目合作單位的報告行為。
第四十三條境內監管部門向持有人反饋的藥品不良反應報告，主要用于持有人對產品進行安全性分析和評價。持有人應對反饋的報告進行處理，如術語規整、嚴重性和預期性評價、關聯性評價等，并按照個例藥品不良反應的報告范圍和時限要求報告。
第四十四條對于境內外均上市的藥品，持有人應當收集在境外發生的疑似藥品不良反應信息，可通過電話、傳真、委托第三方等途徑收集。
第四十五條對于創新藥、改良型新藥、省級及以上藥品監督管理部門或藥品不良反應監測機構要求關注的品種，持有人應當根據品種安全性特征加強藥品上市后監測，并且如實記錄好加強監測的相關資料，如方案、記錄、報告等。
第四十六條持有人在首次獲知疑似藥品不良反應信息時，應當盡可能全面收集患者、報告者、懷疑藥品以及不良反應發生情況等，如獲取信息困難，應盡可能獲取四要素信息。
第四十七條持有人應對首次獲知疑似藥品不良反應信息進行記錄，原始記錄應當真實、準確、客觀。原始記錄包括紙質記錄、電子文檔、錄音、網站截屏、電話記錄、醫生面訪記錄表等，原始記錄表格設計應當合理，便于記錄。
第四十八條原始記錄傳遞過程中，應當保持信息的真實、準確、完整、及時、可追溯。所有對原始數據的改動均應進行備注說明。持有人應制定有關缺失信息的處理規則，確保處理的一致性。藥物警戒部門應對接收的所有個例不良反應報告進行編號，編號應有連續性，根據編號可追溯到原始記錄。
第四十九條持有人應當對收集到信息的真實性和準確性進行評估，對嚴重藥品不良反應報告、非預期不良反應報告中缺失的信息可通過信函、電子郵件、電話、訪視等適宜的方式對報告中缺失的信息進行追蹤訪問，并有完整的隨訪記錄。
第五十條持有人應當報告患者使用藥品出現的懷疑與藥品存在相關性的有害反應，填寫應當真實、準確、完整、規范，提交應及時，已提交的個例不良反應報告表應能追溯到原始記錄、隨訪記錄，且內容一致。
第五十一條持有人應當對各種途徑收集的疑似藥品不良反應信息開展信號檢測，根據自身情況及產品特點選擇適當、科學、有效的信號檢測方法及檢測頻率，并按規程文件開展信號檢測工作。
第五十二條信號檢測頻率應當根據藥品上市時間、藥品特點、風險特征等相關因素合理確定，持有人對于上市后信號檢測頻率可以設置每月、季度、半年或每年一次，高風險品種應適當增加檢測頻率。
第五十三條持有人應當建立信號檢測臺賬，綜合匯總相關信息，對檢測出的信號開展評價，綜合判斷信號是否已構成新的藥品安全風險。
第五十四條持有人應當綜合匯總相關信息，對檢測出的信號開展評價，信號評價的信息應全面，持有人應對檢出的信號應提出合理的評價意見。
第五十五條持有人應及時對新的藥品安全風險進行評估，確保信號評價的全面性和合理性。此過程中的信號評價記錄要真實、準確、完整、可追溯，并提出合理的評估意見。
第五十六條持有人對于確定的信號（存在充分證據表明與目標藥品相關的不良事件）需要判定為已識別風險，對于尚不確定的信號（與目標藥品存在可疑聯系但未經證實的不良事件）需要判定為潛在風險，并且需要進一步調查和監測，尤其對于聚集性特點的信號要進行重點關注。持有人應當根據風險評估結果，對已識別風險、潛在風險等采取適當的風險管理措施。
第五十七條持有人應當根據藥品風險情況主動開展藥品上市后安全性研究，或按照省級及以上藥品監督管理部門的要求開展。開展藥品上市后安全性研究的目的包括但不限于：
（一）量化并分析潛在的或已識別的風險及其影響因素（例如描述發生率、嚴重程度、風險因素等）；
（二）評估藥品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕婦、特定年齡段、腎功能不全、肝功能不全等人群）；
（三）評估長期用藥的安全性；
（四）評估風險控制措施的有效性；
（五）提供藥品不存在相關風險的證據；
（六）評估藥物使用模式（例如超適應癥使用、超劑量使用、合并用藥或用藥錯誤）；
（七）評估可能與藥品使用有關的其他安全性問題；
（八）按照一致性評價原則開展的進一步研究。
第五十八條持有人應當對收集到的安全性信息進行全面深入的回顧、匯總和分析，撰寫定期安全性更新報告。定期安全性更新報告應當在數據截止時間60日內通過國家藥品不良反應監測系統提交報告。
第五十九條持有人應當對于已識別的安全風險，采取適宜的風險控制措施。持有人應當制定風險控制措施評估方案并對風險控制措施的執行情況和實施效果進行評估，并根據評估結論決定是否采取進一步行動。
第六十條持有人應當向醫務人員、患者、公眾傳遞藥品安全性信息，溝通藥品風險，并留存溝通記錄。
第六十一條持有人可根據不同溝通對象及溝通目的選擇適當的溝通方式或溝通工具。
第六十二條持有人應當根據風險評估結果，對發現存在重要風險的已上市藥品，制定并實施藥物警戒計劃，藥物警戒計劃應當報持有人藥品安全委員會審核，其審核記錄應當留存。
第六十三條持有人應當制定完善的藥物警戒制度和規程文件，覆蓋關鍵藥物警戒活動。至少應當覆蓋質量管理、機構人員與資源、監測與報告、風險識別與評估、風險控制、文件、記錄與數據管理等。
第六十四條藥物警戒制度和規程文件中可能涉及藥物警戒活動的本部門和其他部門文件應當經藥物警戒部門審核。
第六十五條持有人應建立文件管理操作規程，制度和規程文件內容符合法律法規要求、可操作。
第六十六條持有人應當創建并維護藥物警戒體系主文件，在主文件修訂日志中記錄藥物警戒體系主文件發生的變更并依據文件管理操作規程對藥物警戒體系主文件進行版本號管理。主文件更新過程信息應當真實、準確、完整和可追溯。
第六十七條持有人應當重視藥物警戒體系主文件的建立和及時更新。至少每年更新一次，當藥物警戒責任主體（持有人）、藥物警戒組織機構、藥物警戒負責人、藥物警戒活動委托等發生重大變化時，或者因監管部門檢查、持有人內部審核等工作需要的，持有人應當及時更新藥物警戒體系主文件。
藥物警戒體系主文件應參照《藥物警戒體系主文件撰寫指南》進行撰寫。
第六十八條持有人應當規范記錄藥物警戒活動的過程和結果，妥善管理藥物警戒活動產生的記錄與數據。關鍵性藥物警戒活動應有記錄，如：質量管理、內部審核、組織機構、人員與培訓、設備和資源、信息收集、報告評價與處置、報告提交、信號檢測、風險評估、藥品上市后安全性研究、定期安全性更新報告、風險控制措施、風險溝通、藥物警戒計劃、文件記錄和數據管理、藥物警戒體系主文件等。
第六十九條藥物警戒活動記錄應當記錄填寫時間，更改記錄時應簽注修改人姓名和修改日期，并保持原有信息清晰可辨，必要時注明理由。
第七十條藥物警戒記錄和數據至少保存至藥品注冊證書注銷后十年，并有制度或文件明確規定。應當采取有效措施防止記錄和數據在保存期間損毀、丟失，備份數據的載體應放置在安全場所。
第七十一條持有人轉讓藥品上市許可的，應當同時移交藥物警戒的所有相關記錄和數據，確保移交過程中記錄和數據不被遺失，并做好接收記錄。
第七十二條本細則是對《藥物警戒質量管理規范》部分條款的具體說明，《藥物警戒質量管理規范》中已有明確規定的，本細則不再說明。
第七十三條本辦法自發布之日起施行。